Deutsch-amerikanisches 3-Jahres-Projekt untersucht Biologie des LRRK2-Gens
FRANKFURT. Bis zu 10 Prozent der Parkinson-Erkrankungen lassen sich auf Veränderungen im LRRK2-Gen zurückführen. Fünf Wissenschaftler-Teams der University of California in San Diego, der Goethe-Universität Frankfurt und der Universität Konstanz wollen in den nächsten Jahren aufklären, wie Mutationen im LRRK2-Gen die Parkinson-Krankheit auslösen und welche möglichen Angriffspunkte es für Medikamente gibt. Dazu hat die US-amerikanische „Aligning Science Across Parkinson's“-Initiative umgerechnet rund 6,1 Millionen Euro bereitgestellt.
In den frühen 2000er-Jahren wurde entdeckt, dass ein bestimmtes
Enzym namens LRRK2 in vielen Parkinson-Kranken mutiert ist und offenbar eine
wichtige Rolle in fünf bis zehn Prozent des vererbten und ein bis fünf Prozent
des spontan auftretenden Morbus Parkinson spielt. LRRK2 ist ein Enzym, das in
der menschlichen Zelle Phosphatgruppen an andere Proteine hängt und in den
Gehirnzellen betroffener Parkinsonpatienten viel aktiver ist als normal,
wodurch es Transportprozesse in der Zelle blockiert. Viele Hemmstoffe gegen das
LRRK2-Enzym wurden in der Vergangenheit bereits getestet, hatten aber zu hohe
Nebenwirkungen oder waren nicht ausreichend effektiv.
Die fünf Teams aus den USA und Deutschland wollen jetzt
Funktionsweise und Struktur des LRRK2-Enzyms in der Zelle in allen Details
aufklären und damit die Grundlage für die zielgerichtete Herstellung von
Hemmstoffen schaffen. Eine erste dreidimensionale Struktur des LRRK2 Proteins
wurde von dem Forschung Team gerade in der Fachzeitschrift Nature publiziert.
Die von Michael J. Fox-Stiftung getragene „Aligning Science Across
Parkinson's“-Initiative unterstützt das Projekt finanziell.
Ko-Projektleiter Stefan Knapp, Professor für Pharmazeutische
Chemie an der Goethe-Universität, erläutert: „Durch Vergleiche des bei
Parkinsonpatienten mutierten LRRK2 mit normalem LRRK2 möchten wir herausfinden,
welche Aufgaben LRRK2 in der Zelle übernimmt, wie sich das Enzym
dreidimensional bewegt und verändert und wie das mutierte LRRK2 zum Absterben
der Nervenzellen beiträgt. Während die Expertise der Kollegen in den USA in
verschiedenen Bildgebungsmethoden liegt, werden wir in Frankfurt Sonden
entwickeln, mit deren Hilfe LRRK2 in den Zellen lokalisiert werden kann, und
künstliche LRRK2-Varianten herstellen, die beim Verständnis der
dreidimensionalen Struktur helfen.“
Ko-Projektleiter Florian Stengel, Professor für Zelluläre
Proteostase an der Universität Konstanz, sagt: „Wir hier in Konstanz wollen in
diesem Projekt die zellulären Interaktionspartner von LRRK2 identifizieren.
Damit können wir unser Bild von LRRK2 komplettieren und so ermöglichen, ein
Medikament gegen die Form des Morbus Parkinson zu entwickeln.“
Publikation zur ersten dreidimensionalen Struktur des
LKKR2-Proteins: C K Deniston, J Salogiannis, S Mathea, D M Snead, I Lahiri, M
Matyszewski, O Donosa, R Watanabe, J Böhning, A K Shiau, S Knapp, E Villa, S L
Reck-Peterson, A E Leschziner. Structure of LRRK2 in Parkinson's disease
and model for microtubule interaction. Nature. 2020 Aug 19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32814344/
Bild: www.uni-frankfurt.de/92946466
Bildtext: Prof. Dr. Stefan Knapp, Institut für Pharmazeutische Chemie,
Goethe-Universität Frankfurt (Foto: Uwe Dettmar)
Weitere Informationen:
Prof.
Dr. Stefan Knapp
Institut
für Pharmazeutische Chemie
Goethe-Universität
Frankfurt
Tel.:
+49 69 798-29871
knapp@pharmchem.uni-frankfurt.de
Prof.
Dr. Florian Stengel
Fachbereich
Biologie / Laboratory of Cellular Proteostasis and Mass Spectrometry
Universität Konstanz
Tel: +49 7531 88-5172
florian.stengel@uni-konstanz.de